Für seine "Entdeckung des Zusammenhangs zwischen Sauerstoffverbrauch und Milchsäurestoffwechsel im Muskel" erhielt er 1922, zusammen mit dem englischen Physiologen A.V. Hill, den Nobelpreis für Physiologie und Medizin. Das Angebot einer Professur an der Universität von Yale, das er 1923 nach dem Nobelpreis erhielt, schlug er 1924 zugunsten der Berufung an das Kaiser-Wilhelm-Institut für Biologie in Berlin aus. Bereits zu Beginn des Jahres 1922 versuchte Meyerhofs akademischer Lehrer R. Höber seinen Schüler auf eine ordentliche Professur für Physiologische Chemie in Kiel berufen zu lassen. Die Vokation scheiterte jedoch am Votum der Fakultät, stattdessen wurde August Rütter berufen. Ob für die Ablehnung Meyerhofs tatsächlich Vorurteile gegenüber dessen jüdischen Glaubens ausschlaggebend waren, oder andere Faktoren eine Rolle spielten, darüber schweigen sich die Akten aus. Meyerhof musste 1938 aus politischen Gründen von seinem Heidelberger Lehrstuhl zurücktreten und flüchtete mit seiner Familie über die Schweiz nach Frankreich. Dort war er bis zum Einmarsch der deutschen Truppen an der Pariser Universität tätig, flüchtete 1940 jedoch über Spanien und Portugal in die USA, wo ihm die Universität von Pennsylvania einen Lehrstuhl für Physiologische Chemie anbot. Im Rahmen seiner Möglichkeiten bemühte sich Meyerhof in den folgenden Jahren darum, möglichst vielen seiner ethnisch oder politisch verfolgten Kollegen eine Stelle in den USA zu verschaffen - sogar sein ehemaliger Chef Rudolf Höber arbeitete bei ihm in Philadelphia. 1949 erhielt O. Meyerhof die amerikanische Staatsbürgerschaft.